Annons

Annons

IRLAB lämnar fördjupad information om resultat från framgångsrik Fas IIa-studie med IRL752 i Parkinsons sjukdom

Den explorativa analysen av effektdata från Fas IIa-studien med IRL752 indikerar att substansen kan förbättra symtom vid Parkinsons sjukdom som är starkt kopplade till hjärnans exekutiva funktioner och som idag saknar effektiv behandling. IRLAB planerar därmed att genomföra en effektstudie (Fas IIb) med fokus på exekutiva funktioner – axiala motorsymptom och kognitiva symtom i patienter med Parkinsons sjukdom och demens.

Fas IIa-studien var främst avsedd att undersöka läkemedelskandidatens säkerhet och tolererbarhet. IRLAB har tidigare rapporterat att IRL752 tolererades väl av patienterna. Kompletterande skattningar av effekt gjordes med standardiserade och internationellt erkända skalor för motoriska och mentala funktioner, samt via kognitiva tester. I den explorativa analysen av effektdata förbättrades symtom som är starkt kopplade till hjärnans så kallade exekutiva funktioner i patientgruppen behandlad med IRL752 men inte i placebogruppen, vilket beskrivs närmare nedan.

”Ledande internationella experter, KOLs, anser att det är mycket viktigt att utveckla behandling mot exekutiv försämring med axiala motorsymptom och demens och ger därmed starkt stöd för IRLABs utvecklingsstrategi för IRL752. Studieresultaten stämmer även väl överens med resultaten från tidigare prekliniska studier och visar återigen på värdet i vår forskningsplattform, ISP:s, förmåga att upptäcka nya potentiella behandlingar”, säger Dr Nicholas Waters, IRLAB:s CEO.

Försämrade exekutiva funktioner vid Parkinsons sjukdom är kopplade till kognitiv nivåsänkning, axiala motoriska symptom och en allmän brist på förmåga till initiativ och aktivitet. Genom förstärkning av signalöverföring mellan nervceller i de delar av hjärnan som är kopplade till exekutiva funktioner har IRL752 möjlighet att behandla symptom vid Parkinsons sjukdom som idag saknar effektiv behandling.

”Den explorativa analysen av studien indikerar effekter av IRL752 på symtom som är mycket svåråtkomliga för de läkemedel som används idag. Effekten på exekutiva symtom, som går utöver de symtom som svarar på levodopabehandling, stöder hypotesen att IRL752 påverkar de system i hjärnan som hittills varit svåråtkomliga för läkemedelsbehandling. Resultaten skapar gynnsamma förutsättningar för utformningen av kommande Fas IIb effektstudie med IRL752”, säger dr Joakim Tedroff, IRLAB:s Chief Medical Officer.

Axiala motorfunktioner

I den explorativa analysen av effekt på axiala motorsymtom i patientgruppen som behandlades med IRL752 förbättrades (reducerades) summan av poängen avseende talförmåga, sväljförmåga, fall och gångstopp/freezing med 12% (p=0,029) från dag 1 till dag 28 i studien (summan av UPDRS del 2 punkt 5, 7, 13 och 14). I placebogruppen var motsvarande förändring 0% (p=1,000).

Summan av poängen avseende fall och gångstopp/freezing förbättrades med 29% (p=0,002) från dag 1 till dag 28 i studien (summan av UPDRS del 2 punkt 13 och 14). I placebogruppen var motsvarande förändring 0% (p=1,000). Dessa resultat stöds av förbättring i ett balanstest, retropulsion pull test, (UPDRS del 3 punkt 30, p=0,043). I placebogruppen sågs ingen förändring.

Kognitiva och neuropsykiatriska test

Vidare noterades en icke-signifikant trend till förbättring av resultat i mer komplexa kognitiva tester som genomfördes i studien. Dessa tester utfördes med ett validerat onlinebaserat testinstrument (Cambridge Cognition Ltd, UK). I det mest komplicerade testet, OTS (One Touch Stockings of Cambridge) klarade patienter behandlade med IRL752 oftare uppgifterna på första försöket (OTS-first choice accuracy, +43%) och något snabbare (OTS-median latency, -6.5%) efter fyra veckors behandling. I placebogruppen var motsvarande resultat för OTS-first choice accuracy, +25% och OTS-median latency, -1%.

I gruppen behandlad med IRL752 observerades en minskning av apati/indifferens med 75% (p=0,004), skattad med NPI-12 skalan (Neuropsychiatric inventory-12). Denna observation stöddes av en minskning av vårdgivarrapporterad börda med 75% (p=0,029). I gruppen behandlad med placebo var skattningen av apati/indifferens (minskning med 33%) och vårdgivarrapporterad börda (minskning med 25%) inte signifikanta.

Övriga analyser

Efter individuell dostitrering, dag 1-14, var medeldosen dag 15-28 i studien 600 mg/dag i IRL752 gruppen och 775 mg/dag i placebogruppen.

I studien hade gruppen som behandlades med IRL752 en numerisk minskning av parkinsonsymtom, som mättes med UPDRS. I UPDRS del 1 sjönk poängen med 10%, i UPDRS del 4 med 17% och i UPDRS del 4 delpunkter 36-39 (mätningar av ”off” symtom) med 25% efter 28 dagars behandling. De numeriska förändringarna var inte signifikanta. För placebogruppen var motsvarande förändringar 0%, 0% och 0%.

Behandling med IRL752 eller placebo påverkade inte resultaten i Freezing of gait questionnaire (FOGQ) eller Timed up and go test (TUG), eller appendikulära motoriska symptom i UPDRS.

Hos patienter behandlade med IRL752 var biverkningar i huvudsak relaterade till centrala nervsystemet (CNS), gastrointestinala system och infektioner. Dessa var av mild till måttlig intensitet, och uppträdde företrädesvis under den inledande 14 dagars titreringsfasen då 68% av patienterna som behandlades med IRL752 rapporterade någon biverkan. Efter att den individuella behandlingsdosen fastställts, dag 15-28, rapporterade 11% av patienterna någon biverkan. I IRL752 behandlingsgruppen noterades en lindrig förhöjning av leverenzymer hos tre patienter vid behandlingens slut vilka normaliserades vid uppföljning. Motsvarande biverkningsfrekvens i placebogruppen visar att 14% rapporterade någon biverkan de första 14 dagarna och 29% under dag 15-28.

Studiens fullständiga resultat kommer att publiceras i en internationell vetenskaplig tidskrift.

Om studien

Studien, IRL752C002 (EudraCT # 2017-001673-17), var avsedd att undersöka läkemedelskandidatens säkerhet och tolererbarhet. I studien gavs patienterna aktiv substans eller placebo under fyra veckor. Kompletterande skattningar gjordes med standardiserade och internationellt erkända skalor för motoriska och mentala funktioner, samt kognitiva tester anpassade för Parkinsons sjukdom. Studiens design medger ej att konklusiva slutsatser kan dras om effekt.

Studien som var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad, genomfördes vid 9 centra i Sverige och ett i Finland. Efter screening av 43 patienter med svår Parkinsons sjukdom och demens randomiserades 32 varav 25 till behandling med IRL752 under fyra veckor och 7 till placebo. I gruppen behandlade med IRL752 fullföljde 23 av 25 patienter hela behandlingsperioden och i placebogruppen 6 av 7 patienter.

Placebo eller IRL752 (300-750 mg/dag) titrerades under två veckor varefter dosen bibehölls oförändrad i två veckor. Tolerabilitet och säkerhet följdes fortlöpande. Medelåldern var 72 år, 28 var män och 4 kvinnor. Samtliga patienter var i framskridet stadium av Parkinsons sjukdom, 18 var i Hoehn and Yahr stadium 3-4. Genomsnittlig mini-mental state examination (MMSE) var 22,6 poäng vid ingång i studien.

Om Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) är en standardiserad och validerad skattningsskala framtagen för personer med Parkinsons sjukdom (Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson’s Disease, 2003). Instrumentet har testats för god reliabilitet och validitet. 

Instrumentet består av fyra delar.

Del I – Mentation, Behaviour and Mood

Del II – Activities of Daily Living

Del III – Motor Examination

Del IV – Complications of therapy

Varje del har frågor som graderar symtomen från 0 till 4 där högre värden indikerar svårare symtom.

Om IRL752

IRL752 utvecklas för behandling av demens vid Parkinsons sjukdom (PD-D) som drabbar upp till 80 procent av alla patienter under sjukdomens gång. Effektiv behandling saknas och de medicinska behoven är därför mycket stora. IRL752 har egenskapen att öka halterna av signalämnena noradrenalin och dopamin i hjärnbarkens främre delar samt aktiverar specifika gener involverade i nervcellernas kontakter. I klinisk forskning har det visats att både signalämnena noradrenalin och dopamin minskar i hjärnbarkens främre delar vid PD-D. Denna minskning skulle genom IRL752:s påverkan på signalöverföringen kunna motverkas och då leda till förbättring av motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom för dessa patienter.

IRL752 verkar genom att hämma 5HT7 och Alpha receptorer i hjärnbarken. Detta leder, enligt de prekliniska studier som föregick det kliniska programmet, till förbättrade kognitiva funktioner samt antidepressiv och antipsykotisk effekt samt förbättrad motorik vid noradrenalin- och dopaminbrist. Detta är effekter som eftersträvas vid behandling av demens vid Parkinsons sjukdom.